Hoe ontwikkelen honden neutropenie

1 Wat is de morfologie van neutrofielen bij dieren?

Neutrofielen van primaten (met inbegrip van menselijke neutrofielen) zijn duidelijker gekleurd met speciale deeltjes, terwijl het cytoplasma van neutrofielen van runderen roze is omdat het grote tertiaire deeltjes bevat. De neutrofiele kernen zijn diep gekleurd en dicht, en verdeeld in 3-5 lobben. Op bloeduitstrijkjes zijn neutrofielen iets kleiner dan eosinofielen en basofielen.



Trommelstokblaasjes zijn kleine, ronde kernlobben die met een dun filament verbonden zijn met de kern van neutrofielen. Het wordt normaal aangetroffen in een klein aantal neutrofielen bij vrouwen en vertegenwoordigt het geïnactiveerde tweede X-chromosoom. De structuur is vergelijkbaar met die van de trommelstokblaasjes in de epitheelcellen van wijfjes. Als trommelstokblaasjes aanwezig zijn in een groot aantal neutrofielen bij mannetjes, wijst dit op chromosoomafwijkingen, zoals het XXY-syndroom bij mannelijke falaropes.

3 Wat is de belangrijkste functie van neutrofielen

Bij een acute ontsteking moeten neutrofielen in het bloed de weefsels binnendringen en optreden als aanvalscellen in de frontlinie. Op de plaats van de ontsteking komen chemokinen vrij, zoals interleukine-8 (IL-8) en complement (C5a), waardoor neutrofielen zich ophopen. Hun voornaamste rol is fagocytose en het doden van bacteriën. Neutrofielen gebruiken een aantal methoden om bacteriën in het fagosoom aan te vallen, waaronder de vorming van zuurstofradicalen, zoals superoxide-anion en waterstofperoxide, en de reactie tussen peroxidase en waterstofperoxide in neutrofielen om hypochlorig zuur te produceren. Samengevat beschadigen deze zuurstofradicalen en andere oxiden de lipidemembranen van de doelcellen. Daarnaast geven neutrofielen ook eiwitten af met antimicrobiële activiteit, zoals defensines en lysozym.

4 Wat is het proces van neutrofiele productie

Het beenmerg produceert granulocyten en monocyten die afkomstig zijn van een gemeenschappelijke stamcel. In reactie op stamcelfactoren en interleukine-6 (IL-6), prolifereren pluripotente stamcellen en differentiëren in lineage-specifieke progenitorcellen, die kunnen differentiëren in neutrofielen, monocyten, eosinofielen, of basofielen. Progenitorcellen differentiëren verder in voorlopercellen, die in beenmerguitstrijkjes kunnen worden gezien. Vroege granulocytaire leukocytenprecursoren (primitieve, vroege en intermediaire granulocyten) ondergaan vijf mitotische delingen en ondergaan een verandering in de kernvorm (rond - getand - gelobd), een geleidelijke condensatie van het kernchromatine en het verschijnen van asplenofiele of gespecialiseerde korrels in het cytoplasma wanneer zij zich differentiëren tot rijpe granulocyten. Bij gezonde dieren vormt één myeloïde cel 16 of 32 rijpe gelobuleerde neutrofielen door replicatie in 6 d tijd. Tijdens de ontstekingsfase daarentegen wordt deze rijpingstijd verkort om het aantal neutrofielen dat naar de weefsels wordt overgebracht, te verhogen.

5 Wat is kolonie-stimulerende factor

Kolonie-stimulerende factor (CSF) is een cluster van glycoproteïnen die de productie van neutrofielen en monocyten door het beenmerg stimuleert. CSF) en macrofaagkoloniestimulerende factor (M-CSF). Deze cytokinen verhinderen de apoptose van neutrofiele en monocytvoorlopers, en dit apoptotische mechanisme is bedoeld om normaal het aantal rijpe cellen in het beenmerg te beperken. Aangezien KVP de levensduur van de precursors verlengt, leidt het tot een toename van neutrofielen en monocyten in het bloed. Bovendien verhoogt CSF de functionele activiteit van rijpe neutrofielen en monocyten.

6 Hoe kunnen de verschillende fracties neutrofielen in het bloed en het beenmerg worden geïdentificeerd?

a. Circulerende pool. Het bloed dat in de bloedvaten stroomt bevat een groot aantal gefractioneerde neutrofielen, en de neutrofielen in de leukocytenfoto zijn afkomstig van de circulerende pool.

b. De marginale pool. Veel gefractioneerde neutrofielen staan in nauw contact met endotheelcellen in haarvaten en postcapillaire microvenulen, altijd klaar om het weefsel binnen te gaan. Deze neutrofielen bevinden zich niet in het vrijstromende bloed en komen derhalve niet tot uiting in het leukocytenbeeld. De circulerende pool en de marginale pool hebben ongeveer gelijke aantallen neutrofielen, met uitzondering van de kat, waarvan de marginale pool driemaal zoveel neutrofielen bevat als de circulerende pool.

c. Opslagpool. De opslagpool bestaat uit niet-delende neutrofielen in het beenmerg, waaronder gelobuleerde neutrofielen, staafneutrofielen en laat-juveniele neutrofielen. Deze voorlopercellen zullen zich blijven differentiëren tot gelobuleerde neutrofielen en zijn in staat om gedurende verscheidene dagen in de behoeften van de hond te voorzien. De opslagpool is de grootste bron van neutrofielen.

d. Proliferatieve pool. De proliferatieve pool bestaat uit actief delende neutrofiele precursors in het beenmerg en omvat primitieve, vroege en intermediaire granulocyten.

7. Zijn andere leukocyten in het beenmerg en bloed vergelijkbaar met neutrofielen? Bevatten zij ook andere componenten?

Net als neutrofielen hebben ook eosinofielen en monocyten in het bloed een circulerende pool en een marginale pool. Deze cellen hebben echter geen beenmergopslagpool. Lymfocyten worden hoofdzakelijk opgeslagen in lymfoïd weefsel, niet in het beenmerg of het bloed.

8 Wat is nucleaire linksverschuiving

Een linkswaartse nucleaire verschuiving wijst op de aanwezigheid van neutrofiele voorlopers in het bloed, meestal in de vorm van verhoogde aantallen staafvormige neutrofielen, terwijl laat-juveniele en vroege voorlopers minder voorkomen. Nucleaire linksverschuiving treedt op wanneer de bloedpool en de beenmergopslagpool uitgeput zijn door de migratie van grote aantallen gefractioneerde neutrofielen naar de plaats van de ontsteking. Op dat moment verlaten de staafneutrofielen (en vroege precursoren) het beenmerg op onvolgroeide wijze. Hoewel linker kernverschuiving gewoonlijk veroorzaakt wordt door bacteriële infectie, kunnen sommige niet-infectieuze factoren die ontsteking uitlokken ook linker kernverschuiving veroorzaken, zoals weefselnecrose en immuungemedieerde ziekten.

9 Er zijn verschillende categorieën van linker kernverschuiving

Indien zowel de gelobuleerde als de staafvormige neutrofielen toenemen, wijst dit op een regeneratieve linker kernverschuiving. Deze verschuiving is relatief gunstig omdat het vermogen van het beenmerg om granulocyten te produceren een hogere concentratie gelobuleerde neutrofielen in stand kan houden tijdens een ontsteking. Er is geen duidelijke definitie voor degeneratieve nucleaire linkverschuiving. Sommigen beschouwen degeneratieve nucleaire linkverschuiving als het tegenovergestelde van regeneratieve nucleaire linkverschuiving, met gelobuleerde neutrofielenconcentraties op of onder het referentiebereik, vergezeld van een toename van staafvormige neutrofielen (vroege precursoren). Anderen beschouwen degeneratieve nucleaire linkverschuiving als betrekking hebbend op een absolute concentratie van staafvormige neutrofielen die groter is dan gelobuleerde neutrofielen, hetgeen zeldzaam is. Hoewel de definitie controversieel is, is degeneratieve nucleaire linkverschuiving duidelijk zorgwekkender dan regeneratieve nucleaire linkverschuiving. Degeneratieve linker kernverschuiving is te wijten aan onderdrukte granulopoëse en/of overmatige vraag naar neutrofielen op de plaats van de ontsteking, waardoor het beenmerg onvoldoende granulocyten kan produceren om normale gefractioneerde neutrofielenconcentraties te handhaven.

10 Wat is rijpe neutrofilie

Het leukocytaire beeld van mature neutrofilie omvat verhoogde concentraties van gefractioneerde neutrofielen en de afwezigheid van staafvormige neutrofielen (of vroege precursoren). Dit leukocytair beeld kan bij verschillende ziekten worden waargenomen, en deze bevinding is niet specifiek zonder kennis van de ernst van de neutrofilie. Het leukocytair beeld van mature neutrofilie kan samengevat worden als neutrofilie zonder een linkswaartse nucleaire verschuiving.

11 Wat is nucleaire verschuiving naar rechts

Nucleaire rechtsverschuiving manifesteert zich door een verhoogd aantal neutrofielen met overmatige nucleaire lobulatie, die 5 of meer lobben kan bedragen. Bij het sorteren van leukocyten worden neutrofielen met excessieve nucleaire lobulatie niet meegeteld, zodat nucleaire verschuiving naar rechts niet op dezelfde manier kan worden gekwantificeerd als nucleaire verschuiving naar links. Wanneer neutrofielen gedurende langere tijd in de bloedbaan circuleren, treden vaak te sterk gelobuleerde neutrofielen op, samen met senescentie. Rechtswaartse nucleaire verschuiving komt het meest voor bij dieren die behandeld worden met glucocorticoïden of hyperadrenocorticisme (vooral bij honden) omdat glucocorticoïden de neutrofiele migratie uit de bloedvaten afremmen en hun circulatie verlengen. Hyperlobulatie als gevolg van een gestoorde neutrofiele ontwikkeling is zeldzamer, zoals VIP macrocytose, reuzenschnauzer VB12 malabsorptie, en beenmergdysplasie bij dieren met myeloïde leukemie.

12 Wat is de ernstigste vorm van neutrofilie in het stressleukocytenbeeld

De concentratie van gefractioneerde neutrofielen in het stressleukocytenbeeld heeft de neiging toe te nemen tot twee- tot driemaal de bovengrens van het referentiebereik. Bijvoorbeeld, met endogene of exogene glucocorticoïden kan de gefractioneerde neutrofielenconcentratie bij de hond oplopen tot 35.000 neutrofielen/uL. Veel inflammatoire leukocytose met rijpe neutrofielen lijken op stressleukocytose en zouden moeilijk te identificeren zijn zonder een voorgeschiedenis en klinisch onderzoek.

13 Wat zijn de belangrijkste mechanismen die neutropenie veroorzaken

a. Overmatige neutrofielenmigratie naar weefsels tijdens ontsteking (acute bacteriële infectie, sepsis, necrose)

b. endotoxine-geïnduceerde marginalisatie (verschuiving van neutrofielen van de circulerende pool naar de marginale pool)

c. Verminderde beenmerggranulocytenproductie

(1) Virussen (feline leukemievirus, feline immunodeficiëntievirus, microvirussen)

(2) Intramedullaire celinfiltratie (beenmergsuppressie, bv. lymfosarcoom, myelofibrose, sarcoïdose)

(3) Toxinen (oestrogeen- en sulfadiazine-toxiciteit bij honden)

(4) Erfelijk (volwassen Belgische Tanbirian, grijze collies met periodieke hematopoiesis)

d. Verhoogde vernietiging van neutrofielen (immuungemedieerde neutropenie)

14 Waarom veroorzaakt endotoxemie neutropenie

Eén van de systemische effecten van endotoxine is het versterken van de adhesie van bloedneutrofielen aan het endotheeloppervlak door het activeren van adhesiemoleculen, wat leidt tot een herverdeling van neutrofielen in het bloed, d.w.z. van de circulerende pool naar de limbische pool, en zich manifesteert als ernstige neutropenie. Hoewel de neutrofielen in de marginale pool in het bloed blijven, verschijnen zij niet op de leukocytenfoto, een verandering die bekend staat als pseudogranulocytopenie. Deze laatste is slechts een acute, tijdelijke verandering die wordt gevolgd door neutrofilie, te wijten aan het vermogen van endotoxine om het vrijkomen van neutrofielen uit de opslagpool van het beenmerg te bevorderen.

15 Waarom veroorzaakt een microvirusinfectie ernstige leukopenie

De doelwitcellen van canine en feline microvirussen zijn cellen in snelle mitose, inclusief hematopoietische voorlopercellen. De korte halfwaardetijd van neutrofielen en de verminderde productie van granulocyten resulteren in een snelle depletie van neutrofielen in het bloed en het beenmerg. Bovendien wordt de neutropenie nog verergerd door de necrotische vervelling van het villous darmepitheel ten gevolge van een virale aanval op de darmkliercellen, wat resulteert in een verhoogde intestinale absorptie van endotoxinen. De typische hematologische veranderingen van een microvirusinfectie zijn neutropenie zonder trombocytopenie of anemie.

16 Welke twee mechanismen veroorzaken neutrofilie

a. De-marginalisatie van neutrofielen in het bloed of/en vrijkomen van beenmergpool

(1) glucocorticoïden (toediening, hyperadrenocorticisme)

(2) adrenaline (angst, lichamelijke inspanning)

b verhoogde productie van granulocyten en vrijkomen van beenmergreservoirs

(1) Inflammatoire ziekten: infectieus (bacterieel, schimmel, door kat overgedragen abdominaal); niet-infectieus (immuungemedieerd, necrose, hemolyse)

(2) Paraneoplastische (tumoren die CSF's produceren)

(3) Acute of chronische granulocytaire leukemie

17 Welke weefsels ontwikkelen een ontsteking zonder tekenen van ontsteking door leukocyten

Neutrofiele ontsteking in de blaas, de darm, de epidermis en het centrale zenuwstelsel veroorzaakt gewoonlijk geen significante veranderingen in het leukocytenbeeld. Dit komt omdat deze plaatsen geen bescherming bieden tegen ontstekingsmediatoren (bv. CSF's) of weefselisolatie. Daarom is er geen systemische ontstekingsreactie in granulopoëse en leukocytenbeeld.